Спустя несколько лет после своего последнего приключения Натан Дрейк, отказавшийся от охоты за сокровищами, неожиданно возвращается в мир воров. В жизни Дрейка вновь появляется его брат Сэм, который до сих пор считался погибшим. Умоляя спасти его жизнь, Сэм предлагает Дрейку авантюру, от которой тот не может отказаться. Величайшее приключение Дрейка подвергнет серьезному испытанию его физическую форму, силу духа и готовность идти на жертвы ради тех, кого он любит.

Охотясь за давно потерянными сокровищами капитана Генри Эвери, Сэм и Дрейк отправляются на поиски Либерталии – пиратской утопии глубоко в лесах Мадагаскара.