Человечество находится в осаде, орды Ментала распространяются по всему миру, уничтожая остатки сломленной и разбитой цивилизации. Последнее препятствие на пути захватчиков - Армия Обороны Земли, возглавляемая Сэмом Стоуном по прозвищу Крутой Сэм и его вооруженным до зубов отрядом солдат.

Игра является приквелом к Serious Sam 3: BFE