Действие игры Metal Gear Solid 4 разворачивается в 2014 году, спустя 9 лет после событий Metal Gear Solid и спустя 5 лет после Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty. Планета погрязла в войнах, ставших единственным способом решения национальных конфликтов; войны ведут частные военные корпорации. Для удобства контроля придумана система «Сыны Патриотов» (англ. Sons of the Patriots). Благодаря внедрению наномашин в тело своих солдат корпорации могут полностью контролировать их поведение на поле боя, а также устанавливать запреты на использование оружия посторонними лицами. Ликвид Оцелот собирается похитить систему «Сыны Патриотов». Снейк, ныне живущий вместе с доктором Хэлом «Отаконом» Эммерихом и дочерью Ольги Гурлюкович по имени Санни, быстро стареет, так как является клоном, и ему остаётся меньше года жизни. Бывший командир Снейка Рой Кемпбелл поручает ему последнюю миссию — уничтожить Ликвида. Снейк соглашается и отправляется в зону военных действий на Среднем Востоке, где скрывается Ликвид.