Дюк Нюкем возвращается в Лос-Анджелес после событий игры Duke Nukem II. Неожиданно по радио поступает сигнал бедствия: город штурмует ранее неизвестный враг — агрессивная инопланетная раса, прибывшая с целью похищения женщин и использования их тел в качестве инкубатора. Космический корабль Дюка сбивается ракетой, но ему удаётся катапультироваться на крышу дома. Он берётся за оружие и начинает бойню, сметая горы пришельцев на пути к их лидерам. Каждый эпизод имеет свою особенность в сюжете.