События игры будут разворачиваться спустя много лет после истории Diablo 3, когда черный камень души был уничтожен, Единое Зло и ангел Смерти Малтаэль пал. Прошло время и жители Санктуария начали возвращаться к мирной жизни, но вновь проснулось древнее зло. О себе напомнила Лилит — дочь Мефисто, которая, как гласит легенда, положила начало человеческому роду. Она пробуждает в сердцах людей самые темные чувства, убивая всякую надежду на мир.